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Facultad de Medicina

Bloquear el estrés celular reduce los amiloides y mejora la memoria

Dr. Hetz solicita patentar concepto tras posible tratamiento experimental contra el Alzheimer

Publicada en una revista científica internacional de alto impacto, esta idea es el resultado de un completo estudio que contempló estudios en humanos, fases preclínicas y cultivos celulares, con el objetivo de develar el rol de las señales de estrés celular, IRE-1, en la patogénesis de esta enfermedad.

El doctor Claudio Hetz, director alterno del Instituto de Neurociencia Biomédica, BNI, e integrante del Centro Fondap de Gerociencia, Salud Mental y Metabolismo, GERO, explica que esta investigación es un trabajo colaborativo entre laboratorios e universidades de varios países incluyendo Japón, Estados Unidos y Holanda, así como la Universidad de Valparaíso.

“El doctor Jeroen Hoozemans en Amsterdam es experto en patología humana, y sus científicos son los que han contribuido a definir el rol del estrés reticular celular en enfermedades neurodegenerativas. Ellos describieron hace un par de años en neuronas de pacientes con Alzheimer que presentaban las características principales de esta enfermedad a nivel histopatológico –es decir, la acumulación de los ovillos neurofibrilares amiloides al interior de esta célula-, que estas mostraban, además, marcadores de estrés crónico como la sobreactivación del sensor de estrés IRE-1”, informa el académico.

De esta forma, “nuestra hipótesis fue que la sobreactivación de los sensores de estrés, en el largo plazo, va a generar señales que son perjudiciales para las neuronas. Probablemente, cuando en una primera etapa se activa este sistema, cumple un rol de reparación; pero luego sigue y sigue activo, porque el problema no se repara, y esto se convierte en un estrés crónico, por lo que finalmente aceleran el daño”.

Relación directa entre sensor de estrés celular y presencia de amiloides

Con el fin de resolver estas preguntas, la doctora Claudia Duran-Aniotz –investigadora del Instituto de Neurociencia Biomédica y de GERO- estudió muestras de pacientes clasificadas según los diferentes estadios de progresión de la enfermedad, los cuales se miden según índices histopatológicos que muestran qué tan dañado está el cerebro –observando cuántas placas beta amiloides se detectan, qué tan distróficas están las neuronas, cuánto ovillos neurofibrilares hay-, los cuales se correlacionan con la pérdida gradual de las capacidades cognitivas del paciente, que empeoran de forma progresiva.

“Ella cuantificó, en grupos de siete pacientes por estadio, cuántas neuronas presentaban este sensor activado de estrés IRE1 y, de esas, cuántas tenían la proteína TAU fosforilada –que es la base de los ovillos neurofibrilares amiloides que se forman al interior de esta célula-, y lo que encontró es una relación directa: a medida que progresaba la enfermedad había más estrés y, después la mayoría de las neuronas eran positivas para IRE1 y para la proteína TAU fosforilada. Es decir, hay correlación una espacial y temporal entre estos dos factores”.

Bloquear el estrés celular reduce los amiloides y mejora la memoria

Luego de ello, añade el académico, “pensamos que tal vez esto sugería que el nivel de estrés celular aumenta a medida que avanza la enfermedad, entonces debíamos ver si esto era cierto y qué significaba. Para esto, usamos modelos animales que tienen cinco mutaciones familiares del Alzheimer para desarrollar una patología bien parecida, en base a presencia de dos genes que son clave para que sea hereditaria, como son la presenilina y la proteína precursora de péptidos beta amiloides”.

De esta forma, “estos ratones comienzan a acumular placas de péptidos beta amiloides en su cerebro, después presentan inflamación cerebral, desarrollan problemas sinápticos de electro fisiología, dejan de aprender y comienzan a morir las neuronas, tal como ocurre en el Alzheimer. En esa fase lo que hicimos fue eliminar genéticamente, y sólo en el sistema nervioso, el sensor de estrés celular IRE-1, y lo que vimos es que se reduce la patología de forma muy significativa: la cantidad de amiloides baja a la mitad y la inflamación casi desaparece. Pero además, a nivel sináptico, hicimos mediciones electrofisiológicas en el hipocampo del cerebro de estos ratones –junto a los doctores Adrián Palacios y Álvaro Ardiles, del Centro Interdisciplinario de Neurociencia de  la Universidad de Valparaíso- y pudimos ver que la potenciación a largo plazo o LTP, que es una intensificación duradera en la transmisión de señales entre dos neuronas como resultado de la estimulación sincrónica de ambas, mejora muchísimo, lo mismo que el aprendizaje y la memoria.  O sea, en términos patológicos la reversa que se produce de la enfermedad en el cerebro es más o menos del 50%, pero en términos cognitivos y sinápticos es mucho más visible; la ganancia funcional es mayor que la reducción porcentual del Alzheimer en el cerebro”.

De hecho, el doctor Hetz agrega que “demostramos que cuando hay estrés crónico estos sensores no sólo aceleran el daño neuronal, sino que además amplifican la patología, es decir los síntomas del Alzheimer, como parte casi de su etiología. A más estrés, más péptido beta amiloide, más daño, y se genera un ciclo vicioso; entonces tal vez está en el origen de la enfermedad, cómo se va amplificando y acelerando”.

Probar nuevas drogas inhibidoras de estrés celular a nivel preclínico

Una última fase del estudio apuntó a comprender en cultivos celulares por qué al inhibir IRE1 en el sistema nervioso central baja la cantidad de amiloides en el cerebro, “y nos dimos cuenta de que este sensor regula la vida media de la proteína precursora del péptido beta amiloide, APP, y cuando se elimina el sensor, baja APP. Es una respuesta súper inesperada y está en la génesis del Alzheimer”, sentencia el investigador.

Por eso, agrega, “nuestro próximo paso va hacia probar drogas que bloquean este sensor, para ver si podemos conseguir los mismos efectos protectores. Para eso tenemos una colaboración con un grupo muy importante de la Universidad de San Francisco, quienes descubrieron unas drogas que se llaman KIRA, que inhiben a IRE-1, y la usan en modelo preclínico de diabetes para prevenir el daño ocular; nosotros las queremos probar en nuestro modelo. Pero, además, estos investigadores fundaron en Estados Unidos una compañía biotecnológica que se llama Optikira para el desarrollo de nuevas moléculas bloqueadoras de IRE-1, con las que nosotros experimentaremos en Alzheimer y en Esclerosis Lateral Amiotrófica, ELA”.

Respecto de estos avances, finaliza el doctor Hetz, junto a la Vicerrectoría de Investigación y Desarrollo presentaron  una solicitud de patente, con el fin de proteger el concepto de bloquear el sensor de estrés como blanco terapéutico para mejorar el Alzheimer.    

 

 

 

 

Cecilia Valenzuela León / Fotografías de David Garrido

Jueves 20 de abril de 2017

El objetivo del estudio fue develar el rol de las señales de estrés celular, IRE-1, en la patogénesis de esta enfermedad.

El objetivo del estudio fue develar el rol de las señales de estrés celular, IRE-1, en la patogénesis de esta enfermedad.

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Publicación en Revista Acta Neuropathologica Pathology and Mechanism of Neurological Disease
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