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Facultad de Medicina

Metodología genómica para el estudio de la ancestría de las poblaciones originarias de la Patagonia

Colonización española afectó en mayor medida a poblaciones originarias del sur de Chile que a las de Perú

La historia de nuestro país está siendo refrendada en base a las evidencias genéticas obtenidas por investigadores de la Facultad de Medicina los cuales, gracias a un proyecto colaborativo con destacadas universidades norteamericanas, publicaron recientemente un artículo en el que determinaron que los ancestros de las actuales poblaciones Aymara y Pehuenche-Huilliche se separaron hace aproximadamente 9000 años. Adicionalmente, detectaron que el efecto de la colonización europea en la disminución del tamaño poblacional efectivo fue mucho mayor en el sur de Chile que en Perú, con una reducción del 94% y 27% respectivamente.

La publicación “La prehistoria genética del altiplano andino desde 7000 AP hasta el contacto con los europeos” apareció el 8 de noviembre de 2018 en la revista Science Advances, fruto de la colaboración que significó el análisis de muestras poblacionales chilenas realizado por el equipo liderado en Chile por el doctor Ricardo Verdugo, académico del Programa de Genética Humana del Instituto de Ciencias Biomédicas, y con financiamiento Conicyt, estudio denominado “Genomic investigation of the human biodiversity in the pre-Columbian and contemporary Chilean Patagonia”.

Diferente adaptación a la hipoxia de altura

La investigación se abocó a intentar responder si existía una adaptación biológica de los Aymara para la altura, dado que vivían en una baja tensión de oxígeno. “Se buscó si es que existen estas señales genómicas de menor variabilidad genética, que son características de procesos selectivos. A pesar de que se encontraron varias de estas señales, ninguna arrogó genes en vías de señalización asociadas a respuesta de hipoxia; tampoco se localizaron en regiones genómicas que hayan sido reportadas previamente bajo selección por hipoxia en poblaciones de altura como los tibetanos, nepaleses y etíopes. Sin embargo, encontramos una señal de selección alrededor del gen DST asociado a la formación del músculo cardíaco y cuya expresión cambia en condiciones de hipoxia. Estos resultados sugieren que los andinos podrían haberse adaptado a la hipoxia de gran altitud de manera diferente, a través de modificaciones cardiovasculares, que sería lo más obvio; lo que sí podemos concluir es que fue un proceso evolutivo independiente y distinto a lo que ocurrió en otras regiones de gran altura, fueron otros genes los que respondieron, otra variabilidad subyacente que ya existía en las poblaciones sobre las que actuó la selección natural. Falta hacer más estudios, pero los candidatos más evidentes fueron descartados”, explica el doctor Verdugo.

Adicionalmente, el estudio genómico arrojó una señal de selección que sugiere adaptación a una dieta rica en carbohidratos –proveniente de las papas- que puede haber sido causada por el gran desarrollo de la agricultura en el Perú precolombino. “La señal más fuerte de selección en los Aymara se encontró alrededor del gen MGAM, el cual está encargado de las últimas etapas del proceso de digestión del almidón hacia glucosa. La alta diferenciación genética encontrada entre los Aymara y los Pehuenche-Huilliche para este gen puede haber sido producto de un proceso de selección que favoreció la digestión de almidones en los primeros, dado es un compuesto abundante en la dieta de los altiplánicos producto de su desarrollo agrícola. De confirmarse, esta sería una demostración de un proceso de adaptación biológica a consecuencia de una adaptación cultural”, indica el académico.

Desplazamiento y aislamiento

Los investigadores también encontraron que los andinos de altura experimentaron un detrimento en el tamaño poblacional significativamente menor a lo observado en otras poblaciones del continente luego del contacto con los exploradores europeos que llegaron por primera vez a América del Sur en la década de 1530. “Usando los patrones de variabilidad genética vimos que hay clara evidencia de una reducción muy fuerte del tamaño poblacional en las poblaciones Pehuenche y Huilliche, de alrededor del 95%, en contraste con lo que sucedió con la población Aymara, donde se estima que ese efecto es de aproximadamente el 26%. Algunas señales de adaptación biológica en regiones del ADN que albergan genes importantes para la respuesta inmune permiten plantear que los Aymara se adaptaron rápidamente a algunas de las enfermedades traídas por los europeos, evitando esta alta mortalidad, pero además por un número de recursos que tenían a su disposición gracias a su alto nivel de organización, y también porque tenían un tamaño poblacional mayor en el norte”.

El académico acota que “hay que tener en cuenta que las poblaciones Pehuenche y Huilliche que se estudiaron corresponden a pequeñas comunidades aisladas, hacia la cordillera de la Región del Biobío la primera y hacia la costa de la Región de los Lagos la segunda. Por lo mismo esta tremenda disminución del tamaño poblacional efectivo podría deberse no a la mortalidad, sino que a que estaban más aislados. Lo que estimamos a partir de la variabilidad genética es el tamaño de la población efectiva de reproductores, no el tamaño censal de una población. Si el número de personas que tenían posibilidad de dejar descendencia era mayor antes de la llegada de los españoles, por ejemplo si hasta entonces no eran poblaciones aisladas, esto se mostraría a nivel genómico como una reducción del tamaño efectivo poblacional. Tenemos evidencia histórica de que estos grupos fueron efectivamente desplazados de sus ambientes tradicionales, lo que debe haber impactado sobre las posibilidades de generar familias con otros individuos de otras zonas, más al norte o al sur”.

El camino recorrido para llegar a estos resultados

Los datos de poblaciones Pehuenche y Huilliche fueron generados gracias al proyecto PatagoniaDNA a cargo de un equipo de investigadores del Programa de Genética Humana del ICBM de la Facultad de Medicina, compuesto por los doctores Ricardo Verdugo, Mauricio Moraga y Elena Llop. “Este proyecto partió el 2014 con el objetivo de utilizar una metodología genómica para el estudio de la ancestría de las poblaciones originarias de la Patagonia de Chile. Específicamente estudiamos poblaciones Pehuenche, Huilliche, Kaweskar y Yámana, que vivieron desde la región del Biobío hacia el extremo sur del país, con muestras recolectadas de individuos reclutados en estudios financiados por Fondecyt de hace casi 30 años. En este estudio, colaboradores internacionales de la Universidad de Stanford, como son los doctores Carlos Bustamante y Andrés Moreno Estrada, nos ayudaron a partir de forma más rápida con el abordaje genómico del estudio de las poblaciones humanas, y así generamos datos de cobertura de genoma completo a través de las técnicas de secuenciación masivas y de microarreglos en cada una de las poblaciones mencionadas. Estudiamos de 20 a 30 individuos de cada una de estas poblaciones, y el nivel de información que nos permitió obtener este tipo de técnicas fue suficientemente profundo como para hacer modelamientos de procesos históricos que han ocurrido en esos antepasados. De esta forma, investigando los patrones de variabilidad genética que existen a lo largo del genoma entre los distintos individuos, podemos postular distintos escenarios históricos que estén más acordes a esos patrones de variabilidad”, explica el doctor Verdugo.

Por ejemplo, añade, se pueden postular modelamientos en situaciones en las que el tamaño poblacional era grande, pero después hubo un “cuello de botella” y se redujo significativamente el número de individuos, “porque eso genera una señal en la variabilidad genética que podemos detectar. Si, por el contrario, existió un proceso de expansión en ese grupo humano, o si hubo un proceso de adaptación biológica a un ambiente en particular, eso genera otro tipo de señal; en este último caso, hay una reducción en la variabilidad genética dentro de la población y aumenta la divergencia en frecuencias alélicas entre poblaciones pero solamente en una región del genoma, que es donde se localizan los genes relacionados a una mejor adaptación biológica de los individuos a ese ambiente, lo que nos permite diferenciar de otras señales, como podrían ser las vinculadas a tamaño poblacional”.

Adicionalmente, “podemos evaluar hace cuántas generaciones existieron los individuos que son ancestros comunes de dos poblaciones y así estimar el número de años que han pasado desde que se produjo una migración de una de esas poblaciones hacia otra región geográfica. Eso, complementado además por todo el conocimiento arqueológico existente sobre el poblamiento en América, información que se incorpora para establecer modelos plausibles. Esa es la aproximación general que ocupamos para cada una de estas poblaciones, para establecer sus vínculos genéticos históricos, hace cuánto tiempo se separaron y si existen o no adaptaciones biológicas en cada una de ellas a sus ambientes particulares”. Los resultados de esta investigación para las poblaciones originarias de la Patagonia Chilena fueron publicados en la revisa PNAS en enero de 2018 (ver publicación).

Dada la riqueza de los datos generados por el proyecto, el grupo dirigido por el doctor Verdugo fue invitado a participar de un proyecto internacional con el objetivo de identificar señales genómicas de adaptación biológica a la vida en altura en la población Aymara de Perú. De esta forma, el equipo de la Universidad de Chile se unió a la iniciativa dirigida por los doctores Anna Di Rienzo, de la Universidad de Chicago, Mark Aldenderfer, de la Universidad de California, Merced y John Lindo, de la Universidad de Emory.

En base a la metodología descrita, el equipo internacional de investigadores secuenció el genoma completo de individuos que vivieron en la región del lago Titicaca en Perú y Bolivia, a 4.000 metros sobre el nivel del mar, entre 6700 y 1500 años antes del presente (AP). Se compararon esos siete genomas con 25 genomas modernos de una población altiplánica, Aymaras de Bolivia y 39 genomas de individuos Pehuenche y Huilliche que habitan a menor altura, con el objetivo de identificar las adaptaciones genéticas que tuvieron lugar luego de la migración hacia el altiplano. La comparación con genomas Pehuenche-Huilliche permitió modelar procesos microevolutivos, ocurridos en esta población desde la división entre los ancestros de los actuales Aymara y Pehuenche-Huilliche, hace cerca de 9.000 años, hasta la llegada de los conquistadores españoles en la década de 1530.

Dos ramas de un mismo río que se vuelven a encontrar

“La respuesta acerca de hace cuántos años se pueden haber separado las poblaciones amerindias Aymara y Mapuche es interesante porque está hablando de una larga historia que puede tener relevancia actual, dado que estamos en un período de cambios demográficos producto de la reciente inmigración proveniente de Perú, ya que en las próximas generaciones podríamos esperar que ocurra mestizaje entre ellos y la población chilena. Esto daría como resultado combinaciones de cromosomas de individuos que han estado separados por 9.000 años y ahora nuevamente se van a reunir en un mismo individuo, por lo que es posible que las nuevas combinaciones de variantes genéticas produzcan fenotipos no observados hasta ahora, los cuales podrían ser relevantes desde el punto de vista de la biomedicina. Algo similar ocurrió producto del mestizaje entre nuestras poblaciones originarias y las europeas, gracias a lo cual tenemos características propias, incluyendo predisposición a enfermedades que son de menor frecuencia en Europa y en otras regiones de América. Es científicamente interesante saber que, además de ese mestizaje, podría ocurrir algo similar con inmigrantes afrodescendientes, y eso es positivo para la ciencia, porque nos genera oportunidades para hacer estudios en poblaciones que antes no existían”, reflexiona el doctor Verdugo.

Cecilia Valenzuela León/ Fotografías: David Garrido

Miércoles 21 de noviembre de 2018

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