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Facultad de Medicina

Proyecto Fondecyt Regular 2019

Spray nasal basado en secretomas de células madres revierte los daños cerebrales inducidos por la asfixia perinatal

La investigación dirigida por la doctora Paola Morales, académica del Instituto de Ciencias Biomédicas y del Departamento de Neurociencia de la Facultad de Medicina, busca describir y demostrar los efectos de secretomas derivados de células madre mesenquimales, en la prevención del daño cerebral producido por la interrupción o retardo de la respiración pulmonar al momento de nacer.

La asfixia perinatal es la tercera causa de muerte de recién nacidos, explica la académica; en caso de no ser fatal, es una complicación obstétrica grave que sufren algunos bebés al momento del parto, que puede generar nefastas consecuencias a corto y largo plazo, al afectar el desarrollo y maduración del sistema nervioso. Se ha asociado a parálisis cerebral, dificultades de aprendizaje, déficit atencional, motor y a predisponer en la adolescencia a quiebres afectivos y conductuales asociados con psicosis u otras patologías, con impacto psicosocial y económico para sus familias y entorno. Esta interrupción de la respiración autónoma puede estar relacionada al proceso mismo del parto y su atención, como a trastornos no anticipados de la madre, o al equipamiento y condición sanitaria.

La incidencia de asfixia perinatal es semejante en países desarrollados y en vías de desarrollo, aunque se eleva en países en los que la atención primaria e institucional no es óptima; por eso, la protección del cerebro del recién nacido constituye una prioridad de salud nacional y mundial. “En Chile la incidencia de asfixia perinatal es de 5 a 6 por mil nacidos vivos; pero esta cifra se obtiene de nacimientos en clínicas u hospitales. En sectores rurales o con difícil acceso a la atención profesional del parto, aumenta notablemente su frecuencia”, añade.

En la actualidad, no existe un tratamiento efectivo aparte de maniobras de reanimación. La hipotermia neonatal, aplicada después de la asfixia, ha demostrado atenuar algunas de las secuelas, aunque el tratamiento tiene una ventana temporal muy estrecha. “La disminución de la saturación de oxígeno produce una crisis energética, interrumpiendo la homeostasis metabólica, incluyendo la del glutamato, neurotransmisor excitatorio en la mayoría de las sinapsis del cerebro, que hace posible la transmisión de claves sensoriales, respuestas motoras, elaboración cognitiva e integración emocional. La acumulación de glutamato en el espacio extracelular cerebral produce excitotoxicidad que conlleva a estrés oxidativo y a activación de cascadas pro-inflamatorias. La reoxigenación es un proceso fundamental en la sobrevida del recién nacido pero produce aún más radicales de especies de oxígeno, incrementando el estrés oxidativo, la neuroinflamación y la muerte celular, interrumpiendo así la consolidación y maduración de neurocircuitos fundamentales para las funciones superiores del sistema nervioso central” dice la doctora Morales.

Existen regiones cerebrales que son más vulnerables y sensibles a “insultos metabólicos” perinatales, añade, como los neurocircuitos de los ganglios basales, involucrados en la generación y coordinación del movimiento. “También se dañan neurocircuitos del hipocampo, relevantes en la adquisición de nuevos aprendizajes y memoria”. Además, la asfixia perinatal puede dañar la sustancia blanca, que representa paquetes de axones que conectan las distintas regiones cerebrales o sus efectores, afectando la producción y maduración de las oligodendrocitos encargados de la mielinización de los axones y nervios, alteración característica de la parálisis cerebral, que implica alteraciones del movimiento y/o déficits cognitivos.

Conocer efectos y describir mecanismos de funcionamiento

Se sabe que las células madre mesenquimáticas tienen la capacidad de liberar factores antioxidantes, antiinflamatorios y tróficos, capaces de la reparación celular, de crecimiento y desarrollo neuronal y han sido utilizadas en diferentes modelos de enfermedades del sistema nervioso central, incluyendo modelos de isquemia, daño traumático y recientemente en nuestro laboratorio en un modelo de alcoholismo, informa la doctora Morales.

En su investigación, la doctora Paola Morales explica que utilizará un modelo de asfixia perinatal en ratas, a las que se les administrará por vía intranasal secretomas, compuesto producido por las células madre mesenquimales. La vía intranasal es una ruta de administración no invasiva para alcanzar el cerebro, efectiva y sin consecuencias adversas. “Los secretomas que utilizaremos”, añade, “provienen de células madre que han estado estimuladas en un ambiente pro-inflamatorio, por lo que su efectividad terapéutica antioxidante y antiinflamatoria está exacerbada”.

Los resultados son promisorios: “Hemos observado que después de una sola administración de estos secretomas dos horas después del nacimiento, la tasa de glutatión reducido y oxidado, como indicador de estrés oxidativo, disminuye a niveles basales, evaluado a los siete días del nacimiento y es similar a la de sujetos control sanos”, informa; esto, sin consecuencias o efectos adversos. “También probaremos otros esquemas de administración, para buscar la dosificación más efectiva en cuanto a la reducción del estrés oxidativo, neuroinflamación y muerte celular, así como en la prevención de las alteraciones en el desarrollo motor y cognitivo inducidas por la asfixia perinatal”.

Identificación de mecanismos de acción

El proyecto se orienta a describir los efectos antiinflamatorios, antioxidantes y reparadores de esta terapia y los mecanismos a través de los cuales funciona. “Evaluaremos si la acción de los secretomas se vincula al factor Nrf2, proteína reguladora de los genes involucrados en la producción de numerosas enzimas antioxidantes, como son superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa, NADPH dehidrogenasa quinona-1, hemo-oxigenasa-1, entre otras, pero también interleukinas antiinflamatorias que participan en la reparación celular. Al mismo tiempo, estudiaremos si el uso de secretomas favorece la expresión de aldehído deshidrogenasa-2, una enzima que se activa en condiciones de estrés oxidativo, para eliminar aldehídos tóxicos –compuestos químicos asociados a la lipoperoxidación de membranas-, y que también activa a Nrf2. Usando RNAs interferentes estudiaremos si al inhibir la producción o expresión de NRF2 o aldehído deshidrogenasa-2 se interrumpe el efecto benéfico de los secretomas”.

Por último, en términos reparativos, se analizará el efecto de la administración intranasal de secretomas en la neurogénesis, neuritogénesis, sinaptogénesis y mielinización a lo largo del desarrollo, y si se traduce en un mejoramiento en las capacidades cognitivas y motoras de los bebes afectados por asfixia perinatal.

“Frente a una condición que no tiene en la actualidad un tratamiento efectivo, esta nueva estrategia proveerá un gran avance en el tratamiento del daño inducido por la asfixia perinatal, evaluando el rol de Nrf2 y ALDH2 como mecanismos fundamentales del efecto de los secretomas derivados de células madres”, finaliza la académica.

Este proyecto será desarrollado en colaboración con los doctores Mario Herrera Marschitz, María Elena Quintanilla, José Luis Valdés y Yedy Israel, de la misma unidad, y los doctores Fernando y Marcelo Ezquer, del Centro de Medicina Regenerativa de la Facultad de Medicina, Universidad del Desarrollo-Clínica Alemana.

Cecilia Valenzuela León/ Fotografías: David Garrido

Viernes 12 de abril de 2019

Doctora Paola Morales

Doctora Paola Morales

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