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Las células inmunes son las encargadas de reconocer señales de peligro inmunológico, ya sea en la forma de un virus, bacteria, toxina o tumor. En particular, las células dendríticas son las centinelas de la respuesta inmune, pues son las primeras en encontrarse con la agresión, ya que se ubican en todas las zonas de nuestro cuerpo que están en contacto con el ambiente, tales como piel y mucosas. Así, detectan microbios o células mal formadas que pueden afectar el funcionamiento normal de nuestro organismo, y llevan esta información a los sitios linfoides o linfonodos, para enseñársela a los linfocitos T, que son los que viajan de vuelta al sitio afectado y coordinan la respuesta inmune efectora a largo plazo. Por esta razón, estas células son blancos prioritarios en el desarrollo de inmunoterapias actuales.
Por otra parte, las células cuentan con un proceso reparador denominado UPR, o respuesta a proteínas mal plegadas. El plegamiento de proteínas incluye todos los procesos involucrados en la producción de una proteína, englobando una variada gama de enzimas y chaperonas moleculares que coordinan y regulan reacciones, para lo que también se requiere de una serie de sustratos en un entorno altamente controlado, incluyendo glucosa y calcio, entre otros. Sin embargo, determinadas circunstancias de importancia inmunológica –tales como enfermedades o infecciones- también pueden causar una interrupción en este proceso, lo que provoca estrés celular: en este momento es en el que se activa la UPR, en respuesta a una acumulación de proteínas mal plegadas en el retículo endoplasmático de la célula, con el fin de recuperar el funcionamiento normal de esta fabricación de proteínas o, si no lo logra, llevándola a la apoptosis o muerte. Y un eje del UPR es regulado por el sensor IRE1 alfa y su sustrato, el factor de transcripción génica –proteína- llamada XBP1. Por esta razón, comprender el papel de estas vías en la funcionalidad de la respuesta inmune es altamente relevante, ya que abre nuevos campos de investigación y puede conducir a nuevas perspectivas inmunoterapéuticas.
“Dentro de la respuesta inmune, este tipo de estrés celular, como es la respuesta a proteínas mal plegadas, es muy importante para muchos tipos de células inmunes, como son las células dendríticas. Por lo tanto es un blanco muy interesante para comprender su relevancia en contextos inflamatorios, ya que sabemos que la activación del UPR ocurre en respuesta a numerosas infecciones, agresiones y tumores; sin embargo, se desconoce su verdadera contribución al establecimiento de la respuesta inmune”, explica la doctora Fabiola Osorio.
¿Cuáles son los mecanismos moleculares que usan las células dendríticas para iniciar una respuesta inmune en respuesta al virus influenza? “Dentro de ellos, nosotros apostamos a que la respuesta a proteínas mal plegadas es uno fundamental”, añade la académica. “Este es un proceso genérico que ocurre en muchos tipos celulares, pero los últimos años se ha ido descubriendo que tiene roles particulares dependiendo del tipo de célula en que tiene lugar. Y, coincidentemente, en el sistema inmune se han descubierto efectos muy fascinantes de esta vía, porque la regula de manera crítica algunos tipos de inmunidad. Junto a nuestro equipo, hemos identificado que la respuesta a proteínas mal plegadas es esencial para la función de las células dendríticas, que son las principales células presentadoras de antígenos a los linfocitos T. Es decir, para tener una respuesta a largo plazo contra un virus se necesita a una célula dendrítica para ello”.
Las convergencias con Covid-19
En este proyecto, detalla la investigadora, “estamos juntando las piezas del puzzle, porque por un lado tenemos la evidencia de que la respuesta a proteínas mal plegadas controla la función de las células dendríticas y, por otra, sabemos que estas mismas células dendríticas son cruciales para la infección por influenza. Lo que queremos es unir este rompecabezas, y así poder comprender el proceso completo de cómo esto ocurre”.
Con este fin, usarán un modelo animal transgénico sin sensores de respuesta a proteínas mal plegadas en las células dendríticas, al cual desafiarán al exponerlo a una infección por virus influenza, para luego analizar los efectos en el tejido pulmonar. “Si estos sensores de UPR le confieren la capacidad de funcionar bien a las células dendríticas, esperamos que al no existir, la respuesta inmune debiera ser inadecuada o descompensada, lo que impactaría en el tejido pulmonar, dando espacio a una mayor replicación del virus y generando más daño en el epitelio, por ejemplo en los alveolos”.
A nivel humano, ¿cuál sería el equivalente de no tener estos sensores de respuesta a proteínas mal plegadas?
Las variantes humanas de estos sensores han sido poco estudiadas; las investigaciones que existen son en las áreas de cáncer o enfermedades intestinales como Crohn o colitis ulcerosa, pero no hay mucho conocimiento respecto de su efecto en el pulmón todavía. Por eso este proyecto nos parece tan importante, porque podría abrir la puerta para estudiar en humanos las posibles variantes que pudiéramos encontrar en funciones respiratorias. Este es un campo súper emergente, donde queda mucho por descubrir.
Pero además, añade, espera poder dilucidar qué es lo que pasa en el tejido pulmonar infectado por el virus Sars-Cov-2, que provoca la enfermedad de Covid-19, utilizando el mismo modelo experimental. “En ese sentido es un privilegio ser parte del proyecto ANID 2020 “Caracterización de la Inmunidad Protectora en Pacientes con Covid-19” que encabeza la doctora Mercedes López, también académica del Programa de Inmunología del ICBM, con el que estamos creando y buscando puntos de convergencia, porque la idea es generar conocimiento sólido e interrogar acerca de principios fundamentales que regulen la respuesta inmunológica contra virus, sobre todo los emergentes”.